Dołącz do czytelników
Brak wyników

Zdrowie i choroby , Laboratorium

2 sierpnia 2016

Dziedziczenie bez zasad

0 493

Dziś w laboratoriach molekularnych na całym świecie królują epigenetycy. Dzięki najnowszym technologiom i coraz bardziej precyzyjnym mikroskopom docierają do świata coraz mniejszych struktur i odkrywają genetyczne tajemnice chorób - nie tylko ciała, ale i ducha...

Co wspólnego ma delikatne siedemnastowieczne sukno z sekretem ludzkich genów? Wbrew pozorom – wiele... Gdyby nie dbałość Antoniego van Leevenhoeka o jakość sprzedawanych materiałów i ciekawość tego holenderskiego producenta mikroskopów, przedsiębiorcy i przyrodnika, na szkiełko mikroskopowe nie trafiłyby najpierw nitki sukna, potem kawałki liści, a w końcu krew, naskórek, sperma. Zafascynowany mikroświatem sprzedawca sukna oglądał pod mikroskopem wszystko, z czego tylko potrafił stworzyć preparat. Gdy jako pierwszy narysował ludzki plemnik, nie przypuszczał nawet, że trzysta lat później naukowcy pochyleni tak samo jak on nad mikroskopem zobaczą coś milion razy mniejszego – tajemnicze szpulki, na które nawijana jest nić DNA.

Współczesne mikroskopy to cuda techniki. Umożliwiają ludziom dostęp do świata coraz mniejszych struktur. To dzięki ciągle doskonalonym mikroskopom rozwija się nowa dziedzina nauki – epigenetyka. Badania i projekty epigenetyków przynoszą zaskakujące, wstrząsające światem naukowym wyniki.

POLECAMY

Na tropie kodu histonów
Epigenetyka zajmuje się wszystkim, co może być nośnikiem informacji genetycznej, a nie jest związane z sekwencją zasad w DNA. Dotyczy zatem wyłącznie dziedziczenia pozagenomowego. Dziedziczenie bowiem nie wiąże się jedynie z przekazywaniem materiału genetycznego, rozumianego jako nić kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), którego odcinki (geny) składają się ze ściśle określonej sekwencji podjednostek nici (nukleotydów). Każda trójka nukleotydowa koduje jeden aminokwas – element składowy białka, które tworzy gen. Jest to klasyczne dziedziczenie mendlowskie, o jakim uczy się w szkole. Epigenetyka pokazuje jednak, że to nie wszystko – że każda molekuła jądra komórkowego może mieć swój udział w dziedziczeniu, a także ekspresji informacji genetycznej. Nasze DNA jest jak małe czarne pestki we wnętrzu dojrzałego jabłka z czerwoną skórką na zewnątrz. Pestki stanowią najważniejszą część owocu, bo mogą dać początek nowej jabłoni, jednak nie istnieją bez wszystkich pozostałych części jabłka – elementów jądra komórkowego. Każda, nawet najmniejsza jego część ma swój udział w dziedziczeniu.

Obok kwasów nukleinowych, takich jak DNA czy RNA, w jądrze komórkowym znajduje się bardzo wiele innych cząsteczek, zwłaszcza białek. Najistotniejszą rolę odgrywają histony – białka o charakterze zasadowym, tworzące struktury przypominające szpulki, na które nawija się nić DNA. Połączenie kwasu nukleinowego z białkami nazywane jest chromatyną, a w postaci bardziej skondensowanej – chromosomem. Opisaną funkcję histonów znano od dawna, jednak dopiero badania z ostatnich lat ukazują nam ich obecność w nieco odmiennym świetle – jako czynniki biorące udział w dziedziczeniu.

Histony mogą podlegać rozmaitym modyfikacjom posttranslacyjnym, polegającym na przyłączaniu różnych dodatkowych cząsteczek lub grup funkcyjnych (takich jak grupa metylowa, acetylowa, fosforanowa, ale i białko ubikwityna) do aminokwasów: lizyny i argininy. Tego typu modyfikacje chromatyny mogą prowadzić do zatrzymania ekspresji genów na pewnym odcinku DNA – jeśli nastąpi kondensacja chromatyny, lub rozpoczęcia ekspresji – jeśli dany odcinek ulegnie rozluźnieniu w chromatynę aktywną transkrypcyjnie. Kondensacja spowoduje wyłączenie pewnego odcinka DNA, więc na jego matrycy nie będą już mogły powstawać białka. Analogicznie, rozluźnienie struktury chromatyny doprowadzi do jej uaktywnienia – na podstawie zawartych w niej informacji nasza komórka będzie mogła tworzyć nowe potrzebne nam białka.

Wpływ modyfikacji histonów na stopień kondensacji chromatyny i ekspresję genów nie zależy tylko od rodzaju modyfikacji (np. dołączonej grupy – metylacji lub acetylacji), ale także od miejsca jej wystąpienia. I tak metylacja histonu H3 (a konkretniej dziewiątego aminokwasu, którym jest lizyna) spowoduje u większości organizmów zmniejszenie ekspresji genów, a to pociągnie za sobą kolejny efekt – w postaci spadku produkcji białka, które zakodowane było w danym obszarze DNA.

Wystąpienie na danym białku histonowym konkretnej modyfikacji nie wyklucza możliwości wystąpienia innej. Co więcej, na tym samym histonie możliwe jest wystąpienie bardzo wielu modyfikacji tego samego typu. Obserwacja tego zjawiska skłoniła badaczy do sformułowania hipotezy kodu histonowego, w myśl której pewne kombinacje modyfikacji posttranslacyjnych mogą powodować aktywację lub wyciszanie danego obszaru chromatyny – a więc i genów leżących na danym odcinku DNA.

Zmiany zachodzą także w materiale genetycznym i najczęściej dotyczą cytozyn, czyli zasad azotowych budujących DNA. Mogą one ulegać metylacji bądź demetylacji (przyłączenie grupy metylowej do cytozyny lub odłączenie jej od cytozyny). Ten rodzaj modyfikacji obserwuje się głównie w regionach promotorowych genów, a więc miejscach, od których w dużym stopniu zależy ekspresja danego genu.

Ślad po rodzicach
Epigenetycy odkryli, że nasz organizm potrafi odróżnić materiał genetyczny odziedziczony po matce od materiału odziedziczonego po ojcu dzięki odpowiedniej konfiguracji modyfikacji posttranslacyjnych. Nasze komórki wiedzą, od którego z rodziców pochodzi każdy chromosom, a nawet gen... To zjawisko nosi nazwę imprintingu genomowego, inaczej nazywanego rodzicielskim piętnem genomowym. Zachodzi w trakcie gametogenezy (czyli powstawania komórek rozrodczych), a polega przede wszystkim na nakładaniu ściśle określonego wzoru metylacji na materiał genetyczny w komórkach rozrodczych męskich i żeńskich, tak aby organizm mógł zawsze bezbłędnie rozpoznać jego pochodzenie. Ponadto mechanizm ten umożliwia selektywne wyciszanie ekspresji genów, aby posiadana przez zarodek konfiguracja była dla niego korzystniejsza. Dotyczy to np. genów H19 oraz IGF2, którymi obecnie interesuje się wiele laboratoriów epigenetycznych na całym świecie. To geny kodujące białka biorące udział w procesie rozwoju i wzrostu organizmu. Są jednymi z pierwszych genów naszego genomu, którym „udowodniono” silne powiązania z mechanizmami epigenetycznymi, właśnie z imprintingiem.

Pomyłki w rozpoznawaniu lub nakładaniu imprintingu są tragiczne dla organizmu – ich skutkiem są liczne zespoły chorobowe (np. zaśniad groniasty) oraz nowotwory złośliwe (np. potworniak jajnika). Najlepiej opisanymi ze wszystkich znanych zaburzeń o etiologii związanej z imprintingiem są zespoły: Pradera-Willego i Angelmana. Oba powstają w wyniku nieprawidłowej ekspresji imprintowanych genów, zlokalizowanych na chromosomie 15, przy czym najczęściej obserwuje się disomie uniparentalne tego obszaru, czyli obecność obu kopii danego genu od jednego z rodziców, podczas gdy w stanie prawidłowym jedna z kopii powinna pochodzić od matki, a druga od ojca. W zespole Pradera-Willego obie kopie pochodzą od matki, zaś w zespole Angelmana – obie od ojca. Osoby z zespołem Angelmana charakteryzują m.in. ciężkie zaburzenia umysłowe, mikrocefalia (małogłowie, nienaturalnie małe wymiary głowy, mózgowia), ataksje (zespół zaburzeń koordynacji ruchowej ciała, niezborność ruchów), padaczka, zaburzenia mowy, hiperaktywność lub wyciszenie, a także problemy z zasypianiem. Typowe dla tej choroby są również napady drgawek, ruchy nieskoordynowane kończyn oraz nagłe wybuchy śmiechu, którym towarzyszy dziwaczny, sztuczny uśmiech (stąd potoczna nazwa choroby: syndrom szczęśliwej kukiełki). Chorych z zespołem Pradera-Willego cechuje natomiast umiarkowane upośledzeni...

Ten artykuł dostępny jest tylko dla Prenumeratorów.

Sprawdź, co zyskasz, kupując prenumeratę.

Zobacz więcej

Przypisy